SISTEMA ENDÓCRINO
HORMONAS
En
1902, Bayliss y Starling definieron por primera
vez el concepto de hormona, al descubrir la secretina, liberada
a la circulación por la mucosa duodenal, y que estimula el flujo
pancreático. Estos autores definieron a la hormona como cualquier
sustancia producida normalmente en las células de una región del
organismo y llevada por el torrente sanguíneo a otras partes, sobre
las cuales actúa con efecto favorable para el organismo en
conjunto.
Actualmente
se definen a las hormonas como compuestos químicos secretados en
mínimas concentraciones al torrente sanguíneo por células
específicas (pueden ser glándulas endocrinas clásicas o no), y
que actúan en células distantes al lugar de origen, donde se unen
a receptores específicos produciendo una respuesta biológica.
Existen
sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son
hormonas; éstas son la glucosa, los ácidos grasos
no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa actúa
sobre el páncreas, en un receptor específico y libera insulina,
pero no es hormona porque actúa en altas concentraciones
(miligramos), en tanto que las hormonas actúan a mínimas
concentraciones: picogramos (10-12 g) y nanogramos(10-9 g).
La misma situación ocurre para los ácidos grasos no esterificados,
cuya liberación produce inhibición de la secreción de hormona del
crecimiento por la adenohipófisis. Las prostaglandinas simulan
la función hormonal, pero se producen localmente, en el lado
interno de la membrana celular, y no actúanfisiológicamente a
distancia. Farmacológicamente es posible
administrar prostaglandinas y tener un efecto a distancia.
Muchas
de las hormonas secretadas por las células endocrinas son inactivas
(precursoras) y requieren transformarse en otra molécula para tener
actividad biológica. Por ejemplo, la tiroxina (T4)
secretada por la glándula tiroides requiere perder un iodo y
transformarse en tri-iodotironina (T3) para
ser biológicamenteactiva. En este caso para ser activa se ha
eliminado un yodo. Igualmente, latestosterona debe
transformarse por acción de una enzima la 5
alfa reductasa endihidrotestosterona en muchos
tejidos para ejercer su acción. En este caso ha ocurrido una
reducción (incorporación de un hidrógeno) para
ser biológicamenteactiva.
Las
hormonas esteroidales (andrógenos, estrógenos, progesterona,corticoides)
y las tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una proteína
como en forma libre, siendo ésta última
la biológicamente activa. Generalmente las
determinaciones hormonales se refieren a la concentración total
(hormona libre + hormona ligada a la proteína), y no siempre una
alteración en los niveles de la hormona total refleja una
alteración de la fracción libre, puesto que existen muchas
situaciones en que se afecta el contenido de la
proteína ligadora sin quenecesariamente ocurra una
disfunción hormonal. Un ejemplo, es el incremento de
la globulina ligadora de tiroxina (TBG) por
acción de los estrógenosincrementados durante el embarazo;
la tiroxina total se incrementa pero no la fracción
libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo.La globulina ligadora de
hormonas sexuales (SHBG) también se incrementa por acción de
los estrógenosy progestágenos. Estas proteínas se unen
a los estrógenos, andrógenos yprogestágenos.
Si
bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra
función que la de determinar la fracción ligada de la hormona (no
activa), recientemente se ha demostrado que la globulina ligadora de
hormonas sexuales después de ligarse a la hormona, también puede
unirse a un receptor específico en la membrana celular y
consecuentemente activar AMPc y proteína kinasa A
(6) y por ende tener una acción hormonal.
Existen
hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a
proteínas ligadoras circulantes en sangre (7,8) como
paso necesario para su acción hormonal. Se considera a esta
proteína ligadora como el receptorextracelular, pues su
ausencia resulta en falla de la acción de la hormona del
crecimiento. Esto es, para la acción hormonal, la hormona de
Crecimiento (GH) se une al receptor celular, y este complejo
hormona-receptor extracelular (proteínaligadora) se une a
un receptor de membrana, y a partir de allí se produce la cascada
que detrrmina finalmente la acción de la hormona, en este
caso la hormona de crecimiento..
el
humano, se produce esta proteína ligadora de hormona de
crecimiento por la ruptura enzimática de la
porción extracelular del receptor de membrana en el
hígado (7).Esto también se ha observado para la acción de ciertas
hormonasesteroidales que se unen a la SHBG y el
complejo se une a un receptor de membrana; así, el estradiol se
liga a la SHBG, y el complejo estradiol-SHBG se une a
un receptor de membrana en las células prostáticas estimulando la
generación de AMPc y posteriormente la activación del
receptor de andrógenos (9).
RECEPTORES
Muchas
células son expuestas a las hormonas, sin embargo, sólo algunas
responden. De esto nace el concepto de especificidad. Tal
especificidad de la acción hormonal parece residir en la presencia
de receptores en el órgano blanco que pueden reconocer
específicamente su señal. Se ha comparado este proceso, como aquel
que ocurre entre la llave y su cerradura.
Los
receptores son proteínas cuyo número y afinidad pueden modificarse
de acuerdo a las circunstancias. Estos pueden ser de
membrana, citoplásmicas y nucleares. Por lo general
tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamaño
no pueden entrar a la célula o aquellas que por su
pocaliposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las proteínas no
pueden atravesar la membrana por su tamaño, en tanto que
los esteroides que son moléculas pequeñas
y liposolubles si la atraviesan.
Las
hormonas amínicas (serotonina, dopamina), peptídicas (GnRH)
y las proteicas se unen a receptores de membrana, y las
hormonas esteroidales lo hacen a
receptores intracelulares. Recientemente se ha demostrado que
algunos sistemas celulares tienen receptores de membrana para
los esteroides; por ejemplo el espermatozoide tiene receptores
de membrana para progesterona. Los receptores de los andrógenos
pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares que
emplean mecanismos genéticos complejos para controlar el desarrollo
y las funciones de los tejidos “blanco”. Los receptores de
andrógenos activan o reprimen la transcripción de genes a través
de su asociación a segmentos específicos del DNA (Elemento
de Respuesta) y/o proteínas (10).
Las
hormonas que actúan a través de receptores de membrana activan la
formación de un segundo mensajero, que lleva el mensaje de la
hormona al interior de la célula para la elaboración de la
respuesta biológica o acción hormonal. En la membrana plasmática
existe también un tipo de receptores que son tirosinas kinasas.
En este tipo de receptores se unen la insulina, el factor de
crecimiento similar a insulina (IGF), y el factor de
crecimiento epidermal (EGF). De lo anterior se deduce que
la hormona se constituye en el primer mensajero.
En
algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una
proteína ligadora que circula en sangre y sólo después
de esta unión se puede activar el receptor de membrana. En estos
casos se considera a la proteínaligadora como el
receptor extracelular. Este es el caso para la
proteína ligadorade hormona del crecimiento (8), y en algunos
casos para la globulina ligadora de hormonas sexuales
(SHBG) (9).
MECANISMO DE ACCION HORMONAL
La
respuesta de un organismo a la administración de una hormona puede
ser considerada bajo tres modalidades: función, mecanismo de
acción, y el efecto biológico.
1. La
función se refiere al propósito o utilidad de la hormona respecto
a la regulación metabólica o a los cambios metabólicos que
produce.
2. El
mecanismo de acción se refiere a como una hormona interactúa con
un receptor específico y todos los
eventos intracelulares subsiguientes que conllevarán
al efecto biológico.
3. El
efecto biológico es la respuesta medible que produce la
hormona sobre un órgano o acción enzimática.
Las
hormonas influencian los estados funcionales y morfogenéticos de
tejidos que se encuentran distantes de las glándulas endocrinas que
las producen. Otras, como los andrógenos participan en
la diferenciación celular, laproliferación así
como en la carcinogénesis (vg. cáncer de próstata)
(10). El sistema endocrino también regula el sistema inmunológico.
Por ejemplo, los cambios cíclicos en la respuesta inmune
tienen implicancia fisiológica, tal como la disminución
o supresión de la inmunidad mediada por células, para evitar que
losespermatozoides, y el embrión pre-implantacional sean
reconocidos como extraños (11), y de esta manera favorecer
la fertilización y la implantaciónrespectivamente.
Mecanismo
de acción para hormonas con receptores de membrana.
Las
hormonas con receptores de membrana actúan produciendo a
nivelintracelular sustancias denominadas “segundo
mensajeros”. Un segundo mensajero es una sustancia
cuya concentración aumenta intracelularmente en
respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su función es
la de llevar la señal hormonal al interior de la célula, con la
finalidad de traducirla en acción biológica.
Entre
los segundos mensajeros tenemos: el AMP cíclico,
el GMP cíclico, el ióncalcio, el ión calcio
unido a la calmodulina, el ácido araquidónico y
susmetabolitos, el inositol trifosfato, y
el diacilglicerol.
Los
segundos mensajeros actúan fosforilando proteínas que a
su vez van a actuar sobre porciones específicas del DNA denominadas
elementos derespuestos, y a partir de allí ejercer la acción
hormonal.
AMP cíclico
El descubrimiento del AMPc permitió
a Sutherland obtener el premio Nóbel en
Medicina en 1958, y su participación en los procesos
hormonales fue ampliamente reconocida en la década de los sesenta.
El AMPc es
producido por la adenil ciclasa que es una enzima
unida al lado interno de la membrana citoplasmática. Esta
enzima convierte ATP en AMP cíclico en
presencia de iones Mg2+. La concentración de AMPc en
el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima,
la fosfodiesterasa que cataliza la hidrólisis
de AMPc en 5’-AMP.
El AMPc activa
una proteína kinasa. La proteína kinasa nativa está
compuesta de dos subunidades: catalítica y regulatoria.
La subunidad regulatoria suprime la actividad de la
proteína kinasa nativa mediante su asociación con
la subunidadcatalítica. La activación de la
proteína kinasa ocurre después que se ha liberado
la subunidad catalítica de la subunidad regulatoria,
por la unión del AMPc a lasubunidad regulatoria de
la proteína kinasa.
La fosforilación de
estas proteínas produce cambios en sus actividades lo que les
permiten interactuar con secuencias específicas del DNA denominadas
ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular
la transcripción del gen. Tanto la CREB como
el CREM pertenecen a una familia de proteínasligadoras que
tienen alguna homología entre sí. Esta familia de
proteínasligadoras incluyen
tanto inhibidores como activadores de
la transcripción de los genes.
En
los efectos tróficos de respuesta prolongada, el sistema
regula la síntesis proteica a nivel de la transcripción y
la translación de los ácidos nucleicos.
GMP cíclico
El
GMPc es producido por acción de la enzima guanidil ciclasa que
convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por
acción de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la proteína kinasa
G que a su vez fosforila proteínas.
La
hormona atrial natriurética y el óxido nítrico actúan a través
de la activación del GMPc.
Mecanismo
de acción para hormonas con receptores intracelulares
A
diferencia de las hormonas peptídicas, que debido a su peso
molecular no pueden penetrar a la célula, los esteroides y las
hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza
lipofílica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmática.
Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las
células del organismo, sólo aquellas células que contienen
receptores específicos para ellas responderán al estímulo
hormonal.
Los
esteroides son transportados en el torrente sanguíneo en forma
libre o ligados a proteínas séricas, como la globulina ligadora de
hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de corticosteroides
(CBG), y la albúmina.
En
las células de los órganos blanco, los esteroides ingresan por
difusión, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a
la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la
formación de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la célula por
difusión, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que
puede mantenerse una concentración intracelular aumentada, a pesar
de que los niveles plasmáticos vayan disminuyendo. La razón de
esta diferencia se explica por la presencia en el núcleo de las
células efectoras de una proteína de alto peso molecular y con una
alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es
conocido como receptor.
El
receptor se ubica dentro del núcleo, y la unión del esteroide al
receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora
su afinidad para secuencias específicas en el DNA denominadas
Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reacción, a su
vez induce cambios en la expresión de los genes que finalmente
genera la síntesis de proteína y la respuesta celular.
La
asociación de esteroide al receptor precede cualquier efecto
fisiológico, más aún, los tejidos que carecen del receptor, no
responderán al estímulo hormonal. Este es el caso del testículo
femenizante donde el testículo fetal produce testosterona pero al
no haber receptores para testosterona, no se produce la acción de
esta hormona.
El
receptor de andrógenos pertenece a una familia de proteínas que
actúan como reguladores de la transcripción de genes por ligazón
a secuencias específicas del DNA (17). Esta familia incluye a los
receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y ácido retinoico.
La existencia de esta gran familia de proteínas nucleares
sugiere que la acción de los esteroides en el genoma puede
representar un mecanismo de control de la transcripción específico
que es utilizado por la célula para diferentes propósitos además
de mediar la respuesta hormonal.
Los
receptores nucleares han sido clasificados en dos categorías:
Grupo
I, que comprende a los receptores para estrógenos, hormonas
tiroideas, ácido retinoico, y vitamina D, y que reconocen los
flancos 5’ y 3’ de los elementos de respuesta del DNA.
Grupo
II, que comprende a los receptores para andrógenos, progestágenos,
glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5’
del DNA. La secuencia de bases en la mitad 3’ del DNA parece
importante pues la alteración de 1 ó 2 bases dentro de este sitio
es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrógeno
en un elemento de respuesta del grupo II.
La
mayoría de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del
núcleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en
alguna extensión translocarse del citoplasma al núcleo después de
haberse ligado a la hormona.
La
activación de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA
polimerasa ocupe el sitio de iniciación para que sintetice el
RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma
donde se sintetiza la proteína cuya codificación ha sido
desreprimida.
